Les macrophages : amis ou ennemis du cancer ?

Les macrophages : amis ou ennemis du cancer ?Dans un article paru en octobre 2013, nous avons expliqué ce qu’étaient les macrophages et nous avons décrit leurs fonctions de manière générale. À présent, nous allons nous intéresser davantage aux sous-populations de macrophages que l’on connaît et à leur lien avec le développement de tumeurs.

Micro-environnement tumoral

Sur le site où se développe une tumeur, on trouve une large variété de cellules, qui comprennent des populations malignes et non malignes. L’ensemble de ces cellules, ainsi que les molécules qu’elles produisent, est appelé micro-environnement, et ce micro-environnement a le pouvoir d’influencer le destin final de la tumeur. Parmi les populations non malignes, on trouve les cellules du tissu conjonctif et les leucocytes, les macrophages représentant la majorité de la population leucocytaire. Ces macrophages peuvent être activés par divers stimuli et se différencier (« se polariser ») en sous-populations fonctionnellement différentes qui favorisent ou bloquent le développement de la tumeur. Les fonctions de ces macrophages peuvent également varier selon leur emplacement et les signaux locaux qu’ils reçoivent. Il s’agit d’un équilibre dynamique influencé par divers facteurs et sur lequel on a encore beaucoup à apprendre.

Macrophages associés aux tumeurs (TAM) et phénotypes M1/M2

Parmi les différents types fonctionnels de macrophages, on distingue le phénotype M1 (ou macrophage M1) et le phénotype M2 (ou macrophage M2). En général, les macrophages associés aux tumeurs (TAM) présentent un phénotype M2 et agissent de manière oncogène en facilitant la survie, la prolifération et la dissémination des cellules malignes.

  •       Les macrophages possédant un phénotype M1 sont activés par la « voie classique », c’est-à-dire :
  1. Via la reconnaissance de motifs moléculaires associés à des pathogènes (PAMPs) : ce sont des éléments concrets des pathogènes qui ont été conservés (par ex. des éléments de leur surface ou de leur matériel génétique) et qui sont reconnus comme des antigènes par les récepteurs de l’organisme.
  1. Par la présence de cytokines inflammatoires, comme l’interleukine 12 (IL-12) ou l’interféron gamma (IFN-γ).

Ces macrophages M1 phagocytent et détruisent les microbes, éliminent les cellules tumorales et présentent les antigènes aux lymphocytes T pour déclencher une réponse immunitaire adaptative spécifique. De plus, ils sécrètent des médiateurs antitumoraux comme l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-12, l’IL-18, l’IL-23 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et expriment à leur surface des niveaux élevés du complexe majeur d’histocompatibilité de type I et II, entre autres1.

  •       Les macrophages de phénotype M2, en revanche, sont stimulés par d’autres types d’interleukines comme l’IL-4, l’IL-13, l’IL-21 et l’IL-33 (qui possèdent davantage un caractère anti-inflammatoire), par des complexes immunitaires et par des glucocorticoïdes.  Ils produisent des interleukines comme l’IL’4, l’IL-5, l’IL-10 et l’IL-13 et d’autres composants impliqués dans l’immunité humorale et la cicatrisation.

Dans la plupart des tumeurs, les macrophages sont considérés comme de type M2, en partie à cause de l’absence de signaux M1 : le micro-environnement favorise donc le développement des tumeurs. De plus, les TAM M2 secrètent beaucoup de cytokines, de chimiokines, de protéases et de facteurs de croissance qui encouragent l’angiogenèse tumorale, ce qui favorise ainsi la dissémination de la tumeur et les métastases grâce aux nutriments et à l’oxygène que les nouveaux vaisseaux sanguins apportent à la tumeur.2

Suite à toutes ces découvertes, les études menées actuellement se concentrent sur le fait d’essayer de comprendre la plasticité de la fonction des macrophages, qui jouent un rôle crucial dans l’apparition et le développement des tumeurs malignes. La modulation des phénotypes M1/M2 pourrait être une stratégie thérapeutique à explorer.

Micro-immunothérapie

Les formules de micro-immunothérapie utilisées dans le domaine de l’oncologie cherchent à stimuler le système immunitaire lui-même et la prévalence de phénotypes antitumoraux, dans le but de favoriser une réponse immunitaire adéquate qui vise à détecter et à éliminer les cellules tumorales. Cette approche s’effectue toujours en complément d’autres traitements.

Bibliographie

  1.          Biswas, Subhra K., Antonio Sica, and Claire E. Lewis. « Plasticity of macrophage function during tumor progression: regulation by distinct molecular mechanisms. » The Journal of Immunology 180.4 (2008): 2011-2017.
  2.          Hao, Ning-Bo, et al. « Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. » Clinical and Developmental Immunology 2012 (2012).
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